藥物(wù)警戒快訊2022年第1期（總第225期）
藥物(wù)警戒快訊 第1期（總第225期）
發布時間：2022-02-15
内容提要
英國警示老年患者在接受氟哌啶醇治療谵妄時與神經和心髒相關的不良反應
英國發布維奈克拉腫瘤溶解綜合征風險的更新信息
加拿大(dà)更新醋酸亮丙瑞林兒科患者假性腦瘤/特發性顱内高壓的風險
英國警示老年患者在接受氟哌啶醇治療谵妄時與神經和心髒相關的不良反應
2021年12月10日，英國藥品和健康産品管理局（MHRA）發布消息警示老年患者在接受氟哌啶醇治療谵妄時，出現與神經和心髒相關的不良反應風險增加，提示應在盡可能短的時間内使用盡可能低劑量的氟哌啶醇，并應密切監測心髒和錐體(tǐ)外(wài)系不良反應。
給醫護人員(yuán)的建議
使用氟哌啶醇對虛弱的老年患者的谵妄進行緊急治療時需要特别謹慎；
僅當非藥物(wù)幹預無效且無禁忌症（包括帕金森(sēn)病和路易體(tǐ)癡呆）時，才考慮使用氟哌啶醇治療谵妄；
在開(kāi)始治療之前，建議進行基線心電(diàn)圖 (ECG)監測，并糾正電(diàn)解質紊亂；治療期間應重複監測心髒功能和電(diàn)解質；
在盡可能短的時間内處方盡可能低的劑量，确保任何劑量遞增都是漸進的，并經常複核；
早期監測和觀察所有錐體(tǐ)外(wài)系不良反應症狀，例如急性肌張力障礙、帕金森(sēn)綜合征、遲發性運動障礙、靜坐不能、唾液分(fēn)泌過多和吞咽困難；
在黃卡上報告與氟哌啶醇相關的疑似不良反應。
對老年患者的谵妄使用氟哌啶醇治療的回顧
氟哌啶醇是第一(yī)代抗精神病藥，獲準用于治療神經和精神疾病，包括非藥物(wù)治療失敗時成人谵妄的緊急治療。
英國藥品和健康産品管理局（MHRA ）收到了一(yī)位患者代表對使用氟哌啶醇緊急治療谵妄的擔憂。MHRA對在虛弱、老年患者的谵妄中(zhōng)使用氟哌啶醇治療的安全性信息進行了審查。該審查包括來自黃卡計劃的安全數據以及已發表的文獻和當前的臨床證據。MHRA向人用藥物(wù)委員(yuán)會的藥物(wù)警戒專家咨詢小(xiǎo)組以及神經病學和精神病學專家尋求有關審查評估的建議，并提供了一(yī)份公開(kāi)評估報告。
該審查未發現任何與老年患者使用氟哌啶醇相關的新的安全性問題，并且不會對産品信息中(zhōng)的安全建議進行更改。然而，該評估發現氟哌啶醇在谵妄患者中(zhōng)的實際使用情況各不相同，并且與中(zhōng)樞神經系統的已知(zhī)不良反應尤其相關。
MHRA向醫護人員(yuán)，特别是氟哌啶醇的處方者發出此提醒，以強調在老年人中(zhōng)使用該藥時需要特别小(xiǎo)心。該建議與目前管理該人群谵妄的臨床建議一(yī)緻。
治療谵妄的臨床建議
谵妄或“急性精神錯亂狀态”是一(yī)種常見且複雜(zá)的疾病，在老年人中(zhōng)更常見。由于通常受多因素影響，新出現谵妄的老年人的診斷和治療可能具有挑戰性。
臨床指南(nán)建議對患者使用篩查工(gōng)具進行審查。谵妄也可能與癡呆或其他如多藥治療或感染等誘發因素重疊，這在老年患者中(zhōng)尤其重要。虛弱（Frailty，英國NHS将其定義爲“喪失恢複力，這意味着人們在身體(tǐ)或精神疾病、事故或其他壓力事件後無法迅速恢複”）會進一(yī)步增加風險。
臨床指南(nán)建議将谵妄緊急治療的藥物(wù)幹預保持在最低限度，一(yī)線使用非藥物(wù)幹預。但是，如果出現谵妄且這些方法失敗并且患者感到痛苦，或對其或其周圍人的安全存在風險時，則臨床指導建議無禁忌症所謂患者建議使用低劑量、短期的氟哌啶醇進行治療。
可以在産品特性概要(SmPC)中(zhōng)找到完整的禁忌症。帕金森(sēn)病和路易體(tǐ)癡呆患者禁用氟哌啶醇。應在相關臨床醫生(shēng)指導下(xià)對這些患者進行護理。
應參考臨床指南(nán)，尤其是谵妄患者的給藥和監測指南(nán)，如NICE谵妄指南(nán)、SIGN風險降低和谵妄管理指南(nán)、英國老年病學協會關于精神錯亂和谵妄患者的指南(nán)。在新型冠狀病毒 (COVID-19)大(dà)流行期間，氟哌啶醇也被用于治療與 COVID-19 相關的谵妄。
老年患者劑量建議的提醒
老年患者可能具有較低的氟哌啶醇清除率和較長的消除半衰期。因此，建議對肝或腎功能不全的患者以及老年患者進行劑量調整。處方者應參考當地和國家處方指南(nán)，以及 SmPC中(zhōng)的劑量原則。
首次給藥應非常謹慎，尤其是老年人，應在盡可能短的時間内處方最低的有效劑量。任何劑量遞增都應該是漸進的并經常複核。應進行定期審查，目的是盡快停止氟哌啶醇的治療。
對氟哌啶醇神經和心髒副作用的警示
自 1964 年至 2021 年 9 月 4 日，MHRA 共收到 1341 份黃卡報告，其中(zhōng)包含 3385 份與氟哌啶醇相關的疑似藥物(wù)不良反應。其中(zhōng)，242 份報告與 60 歲或 60 歲以上的患者有關，大(dà)多數反應 (171份) 與神經系統的不良反應有關。
老年患者可能特别容易受到氟哌啶醇的錐體(tǐ)外(wài)系副作用的影響，且可能很嚴重，應仔細監測并及時調查。錐體(tǐ)外(wài)系副作用可能包括急性肌張力障礙、帕金森(sēn)綜合征或遲發性運動障礙，每一(yī)種都可能損害患者的吞咽能力，其并發症可能是由于吸入咽喉部或胃内容物(wù)，最終導緻吸入性肺炎。鼓勵醫護人員(yuán)對老年患者藥物(wù)治療引起的吞咽困難進行早期監測和調查。
氟哌啶醇還與QTc間期延長和室性心律失常有關。因此，已知(zhī)QTc間期延長、先天性長QTc綜合征和服用其他已知(zhī)可延長QTc間期藥物(wù)的患者禁用氟哌啶醇——SmPC的相互作用部分(fēn)提供了示例。建議在治療前進行心電(diàn)圖基線檢查，特别是對于有心血管危險因素或有心血管疾病病史的患者。治療期間應根據個體(tǐ)情況評估是否需要進一(yī)步進行心電(diàn)圖檢查，并建議在治療期間監測血壓。
已知(zhī)接受氟哌啶醇治療的老年人會發生(shēng)與劑量相關的體(tǐ)位性低血壓，可能會增加跌倒的風險。
産品信息中(zhōng)列出的其他不良反應包括橫紋肌溶解症和罕見的抗精神病藥物(wù)惡性綜合征，需要及時進行醫療幹預。
氟哌啶醇治療谵妄的臨床證據基礎
由于在實踐和倫理方面的困難，該評估發現缺少氟哌啶醇治療谵妄的随機對照試驗，尤其是老年患者谵妄治療的随機對照試驗。然而，氟哌啶醇已在世界範圍内廣泛使用多年。
當前關于谵妄治療的臨床指南(nán)依賴于抗精神病藥處方領域的專家意見。需要對老年患者谵妄治療相關的行爲障礙進行進一(yī)步研究，目前的臨床指南(nán)包括對開(kāi)展更多研究的建議。
（英國藥品和健康産品管理局MHRA網站）
原文鏈接如下(xià)：
英國發布維奈克拉腫瘤溶解綜合征風險的更新信息
英國藥品和健康産品管理局（MHRA）近期發布了有關維奈克拉（venetoclax, 商(shāng)品名：唯可來Venclyxto）腫瘤溶解綜合征（tumour lysis syndrome，TLS）風險的更新信息。主要内容爲：維奈克拉用藥患者中(zhōng)有TLS死亡報告，部分(fēn)發生(shēng)在使用劑量滴定方案（dose-titration schedule）最小(xiǎo)劑量的慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病患者中(zhōng)；所有維奈克拉用藥患者均需嚴格遵守劑量滴定方案，并按照更新後的産品特性概要（SmPC）采取TLS風險最小(xiǎo)化措施。
給醫務人員(yuán)的建議：
* TLS是維奈克拉的已知(zhī)風險；目前已有死亡報告，部分(fēn)死亡爲單次用藥20mg（劑量滴定方案中(zhōng)的最小(xiǎo)劑量）的慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病患者以及TLS風險爲中(zhōng)低水平的患者；
* 所有處方了維奈克拉的患者均應進行TLS風險評估，遵循有關采取适宜的預防措施（包括補水、抗高尿酸血症治療）、開(kāi)展實驗室監測（包括血生(shēng)化指标）、劑量滴定以及藥物(wù)相互作用的指導原則；
* 請參閱SmPC，了解維奈克拉用于不同适應症（慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病、急性髓系白(bái)血病）時的TLS預防和處理建議；
* 告知(zhī)患者TLS風險、TLS風險控制措施、TLS症狀，向患者提供患者用藥信息（Patient Information Leaflet，PIL），慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病患者還需提供患者卡（patient card）。
建議醫務人員(yuán)提供給患者的信息：
* 維奈克拉與一(yī)種名爲腫瘤溶解綜合征（TLS）的并發症有關。當腫瘤細胞破壞速度過快、釋放(fàng)大(dà)量人體(tǐ)鹽（如尿酸、鉀）進入血液時，就有可能發生(shēng)TLS；
* 開(kāi)始服用維奈克拉的數天或數周内，随着劑量的增加可能出現TLS風險；
* 遵醫囑足量飲水、經常進行血液檢查、服用藥物(wù)防止尿酸蓄積；
* 慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病患者随時攜帶醫生(shēng)提供的患者卡，并出示給所有參與診治的醫務人員(yuán)；
* TLS若不處理可能非常嚴重。如果發生(shēng)PIL中(zhōng)列舉的任何一(yī)項TLS症狀，應停止服藥并立即聯系醫生(shēng)；
* 務必閱讀藥品所附的PIL，如有任何疑慮，及時聯系醫生(shēng)。
維奈克拉腫瘤溶解綜合征風險
維奈克拉爲B細胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制劑，在英國目前獲批用于慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病和急性髓系白(bái)血病的治療。腫瘤溶解綜合征（TLS）是維奈克拉的重要已知(zhī)風險，在臨床試驗期間以及上市後均有TLS報告。TLS可引起包括腎衰竭在内的嚴重後果，重者需接受透析治療、甚至導緻死亡。應采取風險最小(xiǎo)化措施以降低TLS風險。一(yī)旦懷疑發生(shēng)TLS，需加以緊急救治。TLS風險的發生(shēng)受多種因素的影響，包括合并症（尤其是腎功能降低）、腫瘤負荷以及脾腫大(dà)（慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病）。
維奈克拉獲批時的SmPC和PIL中(zhōng)已經提示了TLS風險，但此前着重強調的是腫瘤負荷水平等危險因素。
TLS特征
維奈克拉可快速降低腫瘤負荷。因此，TLS風險發生(shēng)在開(kāi)始用藥時以及劑量滴定階段。TLS可導緻血生(shēng)化改變（高尿酸血症、高鉀血症、高磷血症、低鈣血症），有時會進展爲臨床毒性作用，包括腎功能不全、心律失常、癫痫、死亡（即臨床TLS）。TLS有關的電(diàn)解質改變早在首次用藥的6到8小(xiǎo)時内即有可能出現，且後續每次增加劑量時均可能發生(shēng)，需要及時處理。應監測患者的血生(shēng)化指标，及時處理異常情況。如出現PIL中(zhōng)列舉出的任何TLS體(tǐ)征或症狀，患者應停止服藥并立即聯系醫生(shēng)。
風險評估
上市後已收到慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病用藥患者中(zhōng)的TLS死亡報告，部分(fēn)爲單次用藥20mg（用藥起始階段和劑量滴定階段的最小(xiǎo)劑量）的患者以及TLS風險爲中(zhōng)低水平的患者。
在歐盟的安全風險評估後，維奈克拉SmPC進行了更新，納入了在單次用藥20mg的患者中(zhōng)有TLS死亡事件報告的警示信息。“特殊警告和注意事項（Special warnings and precautions）”項進行了修訂，強調所有用藥患者均應評估TLS風險，以及維奈克拉治療期間應進行充分(fēn)的風險評估，評估時應考慮患者的合并症（尤其是腎功能降低）以及其他影響因素，例如脾腫大(dà)（慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病）。
所有患者均應采取适宜的TLS預防措施，包括補水、抗高尿酸血症治療。SmPC“用量（posology）”項增加了若幹表格，闡釋不同腫瘤負荷水平的TLS風險最小(xiǎo)化措施，并提供了用量調整的推薦方案。
繼2021年6月的緻處方者信函後，還向醫務人員(yuán)發送了維奈克拉患者卡。每位正在使用維奈克拉的慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病患者均将得到一(yī)張卡片，并建議他們随時攜帶、出示給所有參與診治的醫務人員(yuán)。
急性髓系白(bái)血病用藥患者中(zhōng)同樣有TLS報告。SmPC中(zhōng)包括急性髓系白(bái)血病患者用藥期間的TLS風險預防和降低建議。
維奈克拉用藥期間的TLS發生(shēng)情況
按照SmPC的描述，慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病用藥患者中(zhōng)，所有級别以及3級或以上TLS的發生(shēng)率均爲“常見”（可能影響十分(fēn)之一(yī)的用藥人群）。該數據來自臨床試驗。急性髓系白(bái)血病用藥患者的TLS發生(shēng)率爲常見，3級或以上爲“不常見”（可能影響百分(fēn)之一(yī)的用藥人群）。
從獲批到2021年10月6日，英國黃卡（Yellow Card）系統一(yī)共收到28份與維奈克拉使用有關的TLS疑似藥品不良反應報告。在報告的适應症中(zhōng)，12份爲慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病，6份爲急性髓系白(bái)血病。28份中(zhōng)有7份爲死亡報告。有1份死亡報告爲1名發生(shēng)TLS和緻死性心跳驟停的慢(màn)性淋巴細胞性白(bái)血病患者，報告者提及該名患者未采取劑量滴定方案。
（英國藥品和健康産品管理局MHRA網站）
原文鏈接：
加拿大(dà)更新醋酸亮丙瑞林兒科患者假性腦瘤/特發性顱内高壓的風險
加拿大(dà)衛生(shēng)部于2021年12月的Health Product InfoWatch中(zhōng)發布消息，更新醋酸亮丙瑞林産品專論的警告和注意事項、不良反應（上市後藥品不良反應）和患者用藥信息小(xiǎo)節，納入兒科患者中(zhōng)假性腦瘤/特發性顱内高壓風險。
針對醫務人員(yuán)的關鍵信息：
* 在接受醋酸亮丙瑞林的兒科患者中(zhōng)已有假性腦瘤（PTC）/特發性顱内高壓報告。
* 監測患者的PTC體(tǐ)征和症狀，包括頭痛、視乳頭水腫、視力模糊、複視、視力喪失、眼後疼痛或眼球運動疼痛、耳鳴、頭暈和惡心。
* 将患者轉診至眼科專科醫師以确認是否存在視乳頭水腫。若确診爲PTC，則根據既定的治療指南(nán)對患者進行治療，并永久停用醋酸亮丙瑞林。
（加拿大(dà)Health Canada網站）
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